研究内容

研究内容を10分間でざっくり知るには、研究室紹介の動画(YouTube)をご覧ください。

我々の脳は約1000億もの神経細胞が複雑なネットワーク(回路)を形成することで成り立っており、おそらくもっとも複雑な臓器です。脳の本質を理解することは、21世紀の生命科学における最も大きなチャレンジの一つであると言って良いでしょう。これは単に生物学として重要な課題であるというだけでなく、多くの精神疾患の理解や克服につながる可能性があるほか、人工知能の研究などと相まって社会のありようをも変革していく可能性を秘めています。また、神経科学は、デカルト以来、人類が問うてきた自身の存在の源を理解するプロセスであるとも言えます。

しかし、どのようなアプローチをとったら、我々の脳を理解することができるのでしょうか?様々なアプローチがあり得ると思いますが、当研究室では、神経回路の発達メカニズムの研究を通して、脳機能の起源に迫りたいと考えています。とはいえ、個々の神経細胞の形態形成の研究をいくら突き詰めても脳機能の起源にはなかなかたどり着けません。実際、脳を理解する上で最も困難なのは、我々の脳機能の多くが神経回路のネットワークの動態という形で表出しており、個々の素子(神経細胞)の足し算では理解できない、と言う点にあります。そこで、当研究室では以下に述べる3段階のアプローチで脳機能の起源に迫ろうと考えています。

まずは、脳機能が神経回路レベルでどのように演算され、表出するのか(動作原理)を理解したいと考えています。このため、当研究室では2光子励起顕微鏡によるin vivoカルシウムイメージング法を用いています。この方法を用いると、生きた動物の脳深部から、同時に多数の神経細胞の活動を捉えることができます。システム神経科学のアプローチを用いて、情報処理のプロセスを理解します。

次に、こうした回路機能がどのような回路構造基盤によって生み出されるのかを理解したいと考えています。従来、神経回路の全体像を捉えることは困難でしたが、近年、我々が独自に開発した透明化などの新しい手法によってそれが可能になりつつあります。世界的にも回路構造の全体像を理解しようという機運は高まっており、コネクトミクス(回路接続の総体=コネクトームを解析する学問)と呼ばれています。

最後に、回路構造が発達過程でどのようなロジックで作られるのか(形成原理)を理解したいと考えています。神経回路は多くの場合、遺伝的にプログラムされたアルゴリズムだけではなく、相互作用する別の神経細胞からの情報や、神経活動(感覚入力や自発神経活動)に基づいて作られます。このため、遺伝学的なアプローチだけではなく、機能イメージングやモデリングのアプローチも組み合わせて研究を行っています。

現在のところ、モデルとしてはマウスの嗅覚系(特に嗅球)を主に用いています。異なる嗅覚受容体を発現する1,000種類もの嗅神経細胞が入力する領域でありながら、回路構造が比較的明快で、またin vivoイメージング等の手法が使いやすいためです。

嗅球の説明は脳科学辞典・嗅球の頁(今井執筆)をご覧ください。嗅覚系の入門書としては森憲作先生が書かれた新書もおすすめです。また、嗅球がどのような回路機能を担っていて、回路形成に関してどのようなquestionがあるのかについては、こちらの英文総説をご覧ください。

最近は大脳皮質のシナプス分布の研究にも取り組んでいる他、高等ほ乳類の回路発達の研究も視野に入れています。研究室では特に、2光子励起顕微鏡や超解像顕微鏡といった光学顕微鏡技術を駆使して、神経細胞の活動や形態の計測を行っています。また、分野の発展に寄与する技術開発も独自に取り組んでいます。研究テーマは本人の意向を最優先しています。研究内容に興味のある方は、まずは今井までコンタクトして相談してください。

以下、現在進行中+最近の研究紹介です。

 

1) 回路機能:嗅球における匂い情報処理の原理

感覚器には感覚情報以外にも雑多なノイズも一緒に入力しておりそれらの中から必要な感覚情報のみを抽出するのは簡単ではありません。また、感覚情報が移ろいゆく中、同じ情報と異なる情報を区別するというのも容易ではありません。嗅覚系では、匂いの濃度が異なると嗅球への入力が変わるにもかかわらずどうやって同じ匂いであると知覚できるのか(concentration invariance)よく分かっていませんでした。最近、我々は嗅球僧帽細胞の2光子カルシウムイメージングを行い、僧帽細胞では神経活動の時間パターンが匂い情報をコードしていること、これがconcentration invariantであること、神経活動の“振動”現象がその基盤となっていることを明らかにしました(Neuron 2017)。匂い情報が振動位相にコードされることから、位相コーディングと呼んでいます。日本語の総説はこちら

現在は、どうしてこんな情報処理が可能なのかを回路レベルで理解したいと考えています。似たような現象は海馬の場所細胞等でも知られていますが、回路基盤は全く分かっていません。次に述べるコネクトミクスのアプローチを組み合わせ、数理シミュレーションによって位相コーディングの動作原理・回路基盤解明を目指しています。

 

2) 回路構造:光学顕微鏡を用いたコネクトミクス

1)で述べたように、現在多くの神経細胞から同時に神経活動を記録することが可能になっていますが、どのようにしてそのような演算が可能なのかを理解するには、回路構造の理解が必須です。そこで、我々は回路の全体像を捉えるための新しい技術の開発に取り組んでいます。

我々は、厚みのある脳組織の構造を維持しつつ、回路の全体像を捉えるべく、2013年に組織透明化法SeeDBを開発しました(Nature Neuroscience 2013)。この方法を用いると、2光子励起顕微鏡と組み合わせることで数mmの深さまで回路を捉えることが可能になりました。さらに、1個1個のシナプスまで高解像度で捉えるための透明化試薬SeeDB2も開発しました(Cell Reports 2016)。SeeDB2と超解像顕微鏡を用いると、電子顕微鏡よりも短時間でシナプス分布の解析を行うことができます。これらの透明化技術の詳細はSeeDB Resourcesに公開しています。現在は、多色標識による神経再構築(現在論文投稿中)や、顕微鏡画像から回路構造を自動再構築するための新しいプラットフォームの確立にも取り組んでいます。とりわけ、機械学習の活用は重要な課題です。これによって回路構造の研究が劇的に進むものと期待されます。

現在、こうしたコネクトミクスのアプローチによって嗅球の研究に取り組んでいるほか、大脳皮質錐体細胞において、シナプス分布に関する興味深い知見も得られつつあります(現在論文投稿中)。今後は、シナプス形成に異常があると言われている様々な精神疾患のモデルを用いて、病態解明に活用していきたいと考えています。

 

3) 回路形成:回路機能の起源に迫る

1000種類ある嗅神経細胞が、発現する嗅覚受容体の種類に応じて正しい糸球体へと投射する仕組みについては、我々が10年かけて明らかにしてきました(Science 2006; Science 2009; Cell 2013)。一方で、嗅球内の回路がどのようにつくられるのかは依然としてよく分かっていません。

嗅球において、僧帽・房飾細胞は単一の糸球から単一の主樹状突起を介して興奮性入力を受け取るとともに、 周囲の複数の糸球カラムから側方樹状突起を介して主に抑制性の入力を受け取ります。嗅球内には、短軸索細胞や顆粒細胞といった多様な抑制性ニューロンが存在し、僧帽・房飾細胞の活動のチューニングを行います。僧帽・房飾細胞はまた、嗅球内、嗅皮質の 特定の領域に軸索投射を行います。こうした神経接続の特異性が生後発達過程で確立されるプロセスの解明を目指しています。遺伝学的手法、2光子カルシウムイメージング、光遺伝学などを駆使し、現在以下のような問題に取り組んでいます。

– 僧帽・房飾細胞の樹状突起が発達過程で刈り込まれ、最終的に単一の糸球体にのみ特異的に接続する仕組み。特に自発的な神経活動の役割について。図では僧帽細胞(赤)の樹状突起が1本だけ糸球体(緑)に接続しているが、幼若期には複数の突起が接続している。発達期に生じる樹状突起刈り込みの結果、正しい回路のみが残ることが分かっています。新聞記事はこちら

– 嗅神経細胞の入力によって嗅球の神経細胞の運命決定や回路形成が誘導される仕組み。

– 1)で述べた匂い情報の「位相コーディング」を支える神経回路の発達機構。

これらの研究の詳細については、こちらの英文総説をご覧ください。

 

4) その他:最近の研究成果から

嗅神経細胞は生涯に亘ってターンオーバーし、軸索を再生しています。胎児期に出来上がった嗅覚地図に再生軸索が厳密に接続 することは、匂い情報を生涯に亘って維持する上で極めて重要です。実際、頭部への物理的ダメージ等で嗅神経細胞軸索がひとたび切断されてしまうと、その後 再生軸索が正しく嗅球に接続せず、匂いが正しく嗅げなくなってしまいます(異臭症)。匂いは生存に必須な感覚情報ではないとはいえ、不快な匂いによっておいしくご飯が食べられなくなるなど、QOLへの影響は甚大です。しかも、異臭症は予後が悪く、現在のところ治療の手段はありません。 我々はマウスを用いて嗅神経細胞軸索切断による異臭症モデルを作成し、その病態の解析を行いました。我々がこれまでに行ってきた嗅神経細胞軸索投射の知識を用いて、その原因について明らかにしました。本研究は岡山大学耳鼻科との共同研究として行いました。
Murai et al., eNeuro (2016)
新聞記事はこちら

 

5) 精神疾患の理解へ向けて

現在、統合失調症、自閉症、アルツハイマー病など、多くの神経疾患はシナプスの形成や動態に異常があるといわれています。しかしながら、シナプス異常の全体像と神経回路の関連についてはまだよく分かっていません。そもそも、発達期にシナプス分布がどのように変化し、精神疾患ではどこがどのようにおかしくなるのかも十分理解されていません。現在我々は独自の透明化技術を用いて大規模シナプスマッピングを行い、発達期や病態におけるシナプス異常の解析に取り組んでいます。

また、アルツハイマー病やパーキンソン病といった多くの精神疾患では、発症に先立って嗅覚異常が生じることが知られています。妊娠期の嗅覚過敏や統合失調症における嗅覚の幻覚も面白い問題です。我々は嗅覚異常と精神疾患の関係についても興味を持っています。

 

6) 過去の研究成果のプレスリリース・ニュース記事

・発火タイミングに基づく匂い識別の仕組みを解明
-匂いの濃度が変わっても感じる匂いが変わらないのはなぜか?-
[理研 2017/12/7] [CDBニュース](Neuron 2017)

・損傷後の誤った軸索配線が嗅覚異常を引き起こす
[CDBニュース 2016/10/26] (eNeuro 2016)

・シナプスの微細構造まで鮮明に
-高屈折率の改良型透明化液で深部超解像イメージングを実現-
[理研 2016/3/11] [CDBニュース] (Cell Reports 2016)

・簡便で生体試料にやさしい組織透明化試薬「SeeDB」を開発
[理研 2013/6/24] [CDBニュース] [サイエンスチャンネル(YouTube)] (Nat Neurosci. 2013)

・高等動物の認知機能の基盤である「神経地図」が作られるメカニズムの解明
[東大 2009/7/10]
 (Science 2009)

・哺乳類嗅覚系で嗅覚受容体が軸索投射を制御する機構の解明
[東大 2006/10/12]
 (Science 2006)